Messi commence son traitement. L’entraîneur Tito Vilanova fait son retour sur le banc après avoir été absent depuis janvier à la suite du traitement contre sa maladie à New York. Le 19 novembre, le FC Barcelone, de retour de trêve internationale, bat le Real Zaragoza (4-0) à domicile en Liga (Buts de Piqué, Messi, Puyol, et Villa). Le 29 novembre, le FC Barcelone relève la tête (4-0) à domicile contre le Rayo Vallecano (doublé de Sanchez, et buts de Villa et Messi). 2-1 pour Barcelone (38e). Les Barcelonais se montrent dangereux, ce qui force l’équipe locale à la faute. Le 14 avril, la dernière ligne droite débute pour Barcelone, qui décroche un triomphe étriqué au Ciudad de València de Levante (2-1), en Liga. Le 15 décembre, le FC Barcelone, vainqueur de la Ligue des champions de l’UEFA, débute la Coupe du monde des clubs avec une victoire 4-0 (doublé d’Adriano, et buts de Keita et Cabelino) contre Doha, vainqueur de la Ligue des champions de l’AFC. Le FC Barcelone, relégué à 6 points du leader, le Real Madrid, a un genou à terre.
Les barcelonais ont globalement dominé les débats, et auraient mérités de prendre l’avantage en terre rossonera. Le 1er février, à Valence, le FC Barcelone obtient l’avantage du but à l’extérieur à Valence (1-1), en demi-finale de la Coupe du Roi. Le 4 janvier, le FC Barcelone débute l’année avec une victoire 4 à 0 à domicile contre Osasuna, en huitième de finale de Coupe du Roi (buts de Cesc Fabregas et Lionel Messi). Le 25 janvier, au Camp Nou, le FC Barcelone élimine le Real Madrid de la Coupe du Roi grâce à un match nul 2 à 2 au Nou Camp. Le 21 avril, Barcelone remporte la finale de la Coupe d’Espagne en battant 5 à 0 le Séville FC au stade Wanda Metropolitano de Madrid. Le 28 mars, le FC Barcelone concède le match nul contre l’AC Milan (0-0), au Meazza en Italie, en quart de finale de la Ligue des champions. Barcelone remporte le trophée pour la quatrième fois consécutive. Le 10 avril, le FC Barcelone prend une revanche contre Getafe CF (4-0), au Nou Camp, en Liga. Le 4 février, au Nou Camp, le FC Barcelone bat la Real Sociedad, en Liga (buts de Cristian Tello et Lionel Messi).
Dejan Lekic marque rapidement deux buts (5e et 23e), et Alexis réduit la marque en début de deuxième mi-temps (51e), puis Raul Garcia marque le but de la victoire pour les locaux (56e), mais Cristian Tello entretient les espoirs catalans (73e). Xavi et Iniesta ont été ménagés. Le manchego trouve Léo Messi qui centre fort devant le but, Julio César le détourne, mais Tello est là pour enfoncer le clou (83e). Lancé par Alves en profondeur, Léo Messi élimine le gardien andalou et marque le cinquième but culé (86e). L’argentin réalise un coup du chapeau. Un centre en retrait d’El Diablo permet à l’argentin d’enfoncer le clou d’un tacle rageur (87e). La qualification est favorable au FC Barcelone qui a bénéficié du retour d’Iniesta. L’argentin élimine Spahić d’un petit pont aux onze mètres et marque d’un piqué en pleine lucarne le but de la sécurité (25e). 150e but pour l’argentin en Liga. Le Messie barcelonais de la soirée est le malien Keita, le milieu de terrain qui marque un but improbable d’un tir de vingt mètres en pleine lucarne, à dix minutes de la fin du temps règlementaire (81e). Iniesta ne veut pas en rester là.
Xavi tente d’inquiéter Abiati des 25 mètres. Xavi marque d’un coup franc le premier but (18e). Léo Messi combine avec Andrés Iniesta. Le système change pour la deuxième mi-temps, dans le but de sécuriser la défense, Guardiola opte pour un retour à un 4-3-3. Messi provoque le coup franc aux 25 mètres, Xavi le tire et frôle la lucarne d’Abiati (50e). Messi opère un contre, remonte le terrain, tire. Le 12 janvier, le FC Barcelone gagne (2-1) au Reino de Navarra contre Osasuna, en huitième de finale de Coupe du Roi, grâce aux entrées régénératrices de Lionel Messi et Sergio Busquets en deuxième mi-temps (buts de Alexis Sànchez et Sergi Roberto). Avec une 14e unité, Messi devient le recordman de buts en une édition de Ligue des champions, et qualifie Barcelone en demi-finale. Le 31 mars, le FC Barcelone obtient une victoire convaincante au Nou Camp contre leur futur adversaire en Coupe d’Espagne, l’Athletic Bilbao (2-0), en Liga. Le 7 mars, le FC Barcelone domine le Bayer Leverkusen (7-1) au Nou Camp, en huitième de finale de Ligue des champions. Le 19 février, au Nou Camp, le FC Barcelone lamine Valence (5-1). Pour son 200e match de Liga avec l’équipe blaugrana, Léo Messi est auteur de quatre buts (23e, 28e, 76e, 85e). Il est également fortement impliqué dans le but de Xavi (91e), de retour à la compétition.
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